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乳癌肝転移の免疫療法

乳癌肝転移後の予後は不良であるとされ、肝転移発見後の生存期間は2年以内であるという医学界の常識があります。たと えば2002年11月発行の「再発乳癌治療ガイドブック(南江堂刊)」には「肝転移後の平均余命(50%生存期間)は10.7ヶ月、初回再発部位が肝で あった症例では7.5ヶ月」(大野ら九州ガンセンター)という絶望的な成績が示されています。

 ところが、21世紀にはいり、再発乳癌一般の、また特に乳癌肝転移の予後は大きく変化してきました。

きっかけは化学療法剤の発達と、一部の予後不良であった乳癌例に抗体「ハーセプチン」が保険収載されたためです。

 2001年以後に私が治療に関わった「初再発肝転移例」― 初再発の転移病巣に肝がふくまれる例、他部位再発の治療中・治療後に肝転移が診断された「続発肝転移」と区別します ― の診断後生存期間を図にて時代別に比較します。

乳癌肝転移の免疫療法


平均(50%)生存期間・5年生存率ともに著明に改善している事が示されていると思います。
2001年以前で平均生存期間 (50%の患者さんが生存する期間)12ヶ月、それ以後で平均34ヶ月、肝転移後の生存期間は実に3倍近くまで延長しています。現代(2001年以後において乳癌肝転移が起こっても5年以上生存される方は決して稀ではありません。(再発乳癌の治療、「肝転移」参照)では、肝転移診断後、10年の生存はいかがでしょうか。

〈肝転移診断後10年生存例リスト(2015年2月現在)〉

No ホルモン受容体 Her2 初発 続発 (先行転移) 併発転移 初回治療 他治療 診断後生存月数 +:生存中
228
70代
ER(+)
PgR(+)
Her2/(-)
続発 (胸壁、骨) OK-AIT DMpC 168死亡
47
50代
ER(-)
PgR(+)
Her2/3+
初発   肝切除
 OK-AIT
ハーセプチン
化学療法
160死亡
64
50代
ER(-)
PgR(-)
Her2/3+
初発   肝切除 ハーセプチン
化学療法
160+
75
60代
ER(+)
PgR(+)
Her2/3+
初発 OK-AIT ハーセプチン
内分泌化学療法
148死亡
110
50代
ER(-)
PgR(-)
Her2/3+
初発   肝切除 ハーセプチン
化学療法
148+
134
50代
ER(+)
PgR(+)
Her2/0
続発 (肺・胸膜)
 骨・卵巣・胸膜
OK-AIT 内分泌化学療法 124死亡
149
50代
ER(+)
PgR(-)
Her2/3+
初発   肝切除 ハーセプチン
内分泌化学療法
141+
40代 ER(+)
PgR(-)
Her2/1
初発 癌性胸水原発巣 胸水OK-AIT
肝部分切除後OK-AIT
乳房切除
内分泌化学療法
(内服薬のみ)
122+

なお、表の「初発」は最初の再発・転移部位に肝が含まれている方で、「続発」は他の転移治療に続き肝転移が診断された方です。

乳癌標準治療のガイドラインでは局所治療の代表として肝動脈化学療法をあげ、「推奨グレードD」(有害無益の意味)とし、一方、標準治療の標準的な生存 率は全く記載していません。局所治療のシンボルともいえる肝切除についても、乳癌に全身的転移が多く、切除を行っても残肝への再発が多いため、標準治療の 世界では切除できる病巣でも切除をすすめられることは無くなりました。(私が経験した肝切除例―多数にて免疫療法併用―の生存曲線を次のページに図示しま すので御参照下さい)

私が25年前より開始した肝動脈内のOK-432に続く培養自己リンパ球移入治療(OK-AIT)は肝切除可能例に残肝再発防止目的で、切除不能例では 転移巣縮小・消失目的で、(写真参照) 特にホルモン受容体陽性例に有用と考え、全身的内分泌化学療法との併用をおすすめしております。

ところが、肝転移後に10年生存された方は全例が全身的治療に加えて肝免疫療法(OK-AIT)または肝切除を受けていることにご注目ください。

このうち OK-AITは特にホルモン受容体陽性例によく効きます。過去、乳癌肝転移で5年以上生存した片(34例)中、22例(65%)がOK-AITを受けています。

<ホルモン受容体・HER2 各陽性・陰性別にみた初発肝転移例の診断後の50%生存期間>
(2001年以後著者治療例139例)

MST:50%生存期間

初発肝転移例HER-2 陽性HER-2 陰性
ホルモン受容体陽性

n=22., MST 38ヶ月
OK-AIT 奏効 50%

n=29., MST 49ヶ月
OK-AIT 奏効 75%

ホルモン受容体陰性

n=22., MST 23ヶ月
OK-AIT 奏効 40%

n=2., MST 6ヶ月
OK-AIT 未実施

上記表<肝転移診断後の50%生存期間>に示すとおり特にホルモン受容体陽性の方、あるいはHer-2蛋白陽性の方に本治療追加が有望です。

以上、今回は続発肝転移(骨・肺等他部の再発に続き肝転移が診断)は集計を略しました。

肝転移診断までに受けたホルモン・化学療法等を受けており、その量・期間により治療の困難性が増加するため、続発肝転移の予後は上記初発肝転移に劣ります。先行転移が軽微であれば、予後は初発肝転移に近似したものとなります。

肝転移の他に多臓器転移を合併する方も多数いますので、通常はリンパ球治療中より化学療法剤を併用し、リンパ球治療終了後も化学療法を(Her-2陽性 の方のハーセプチンも)継続しますので、免疫療法単独の効果とは言えませんがAITを併用することが延命に最も寄与するという統計学的データもでていま す。

乳癌がたとえ再発しても、最近の諸治療薬の進歩でただちに死を意識することはなくなりました。ただ肝臓転移がおこると少々あせる必要があります。単純な 化学療法(-標準治療)だけで良いのでしょうか?例えば肝転移後の平均生存期間が7~10ヶ月でなく34ヶ月(初発肝転移全例-乳癌転移発見時に肝転移が ある方)60ヶ月以上(肝切除+免疫療法例)であれば更に画期的な薬剤開発に間に合う確率が増えてきます。 

<肝切除術およびOK-AITを実施した初発肝転移例の生存率>

<肝切除術およびOK-AITを実施した初発肝転移例の生存率>


セカンドオピニオンで他院の医師に相談する時、次の質問を忘れずに行って下さい。「先生の担当された乳癌肝転移の方で 5年生存者は何人いますか?」 「先生の施設での肝転移後平均生存期間は何ヶ月ですか?」

私の免疫療法(OK-AIT)は、効きが不確かであるのに、慢然と長期継続するという方式とは、全く異なり 1コース(17日間)7回の動脈注射を3コース行うという時期を限定した方法です。「奉効率54%」の数字は抗癌剤投与のみでは得られません。

具体的に本治療の手順を説明します。

本治療には(1)肝動注ポートシステムの設置と(2)腫瘍組織の獲得の2者が必要です。(1)は開腹手術又は透視下処置にて行い、(2)は他臓器から、又は開腹にて肝から獲得します。肝切除にて病巣が切除できる場合には長期生存が期待できる率が高くなります。

ポートを設置(手術)したあとのスケジュールは図の通りです。

<治療スケジュール>

治療スケジュール

まず、免疫療法剤(ピシバニール「OK-432」)を2回動脈注射します。通常当日に熱がでますが、座薬を用い高熱を予防します。ついでリンパ球移入開始前に必要な時には、化学療法剤を投与します。

リンパ球は通常連日行われますが、短時間で済み、発熱等もありません。1コース(採血から最後のリンパ球まで)17日間で終了し、通常それを3コース繰り返 します。この治療終了時点でのCT評価ではまだ腫瘍が縮小していない場合もありますが、3~6ヶ月遅れて縮小、消失する場合もあり下記の維持療法を行いな がら、ポートの流れを確保し経過をみることとなります。

ポートシステムがつまらないよう(なにかあったら再度免疫療法や動注化学療法ができるよう)一週間に一度生理的食塩水:ヘパリン(抗凝固剤)を動脈注射し合わせて抗癌剤を用いていきます。縮小していても一定期間の「念押し」治療で効き目を確かなものにする必要があります。

 定期検査で腫瘍が消失した場合は、治療を負担の軽いものに変えていくことができます。
 腫瘍が縮小してのちにぶり返し(再増大)が見られた場合、免疫療法追加をおすすめする場合があります。
 (この治療は一度効けば、次の治療も再び有効である場合が多い為)
 腫瘍が縮小せず長期的に見て、増大傾向がある場合、ポートを使って抗癌剤動脈注射をおすすめする場合があります。
  一方病巣が肝以外にもみられる場合、抗癌剤自体を変更して全身的に治療を行うこともあり、
  患者さんの腫瘍の Her-2およびホルモン受容体の状況をみて薬剤の適応を決定いたします。

以上のいろいろな工夫をして、当面の1~5年を元気で生き延びていくことが当面の目標です。
最近の癌治療新薬の発達の速度は次第に速くなっていますので、「画期的な治療薬の進歩に間に合う」確率も増えてくることが期待できます。

<AIT奏効(消失)-5年生存例>

<AIT奏効(消失)-5年生存例>